中华医学会心电生理和起搏分会索他洛尔临床研究协作组

    摘 要 目的 研究索他洛尔对控制国人阵发性心房颤动的疗效、合适剂量和安全性。方法 20个医疗中心入选240例阵发性心房颤动患者用索他洛尔治疗，剂量从80 mg/d开始，根据具体情况，适量渐增，最大剂量不超过240 mg/d。观察临床疗效及心电图、动态心电图指标。结果 完成疗程观察者共212例，男性126例，女性86例，平均年龄(56.2±9.6)岁。服药时间平均(10.59±4.63)周。治疗后3周的有效率：80 mg/d者(212例)为57%；160 mg/d者(91例)为81.3%；240 mg/d者(24例)为87.5%。发生副作用者共9例(4.4%)，包括心动过缓5例，头晕1例，左束支阻滞1例，乏力2例。服药后6周，心率平均下降14%，有6例因心率<60次/min而停药。对血压影响较小，但有2例因收缩压降至90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)而停药。服药后校正QT间期从(0.389±0.020)s增加至(0.421±0.030)s(P<0.05)，但QT间期离散度从(73.53±4.00)s降至(53.90±37.50)s(P<0.01)。结论 本研究结果显示索他洛尔是一种控制阵发性心房颤动的有效药物，副作用小，安全性较好，剂量推荐为80～160 mg/d，亦可用至240 mg/d，疗效发生于1～3周内，持续用药，可维持疗效，并可增加其有效率。

    关键词：索他洛尔；阵发性心房颤动；QT离散度；多中心临床研究

    索他洛尔(sotalol，中美上海施贵宝制药有限公司生产，商品名为施太可)是重要的Ⅲ类抗心律失常药物，兼有Ⅱ类药作用^[1，2]。对室性心律失常的疗效国内已有报道^[3，4]。为进一步了解其对阵发性心房颤动(房颤)疗效的合适剂量和安全性，中华医学会心电生理和起搏分会组织了一次多中心临床研究(1998年5月至1999年5月)。有20个医院参加协作。考虑到国外报道索他洛尔的致心律失常作用与剂量密切相关^[1，2]，且中国人对Ⅱ类β受体阻滞较敏感，因而本研究起始剂量规定为常用剂量的一半，即80 mg^。d^-1，最大剂量为240 mg^。d^-1，共治疗了阵发性房颤240例，可分析病例212例，现将分析结果报道如下。

    资料和方法

    研究对象 入选标准：心电图或动态心动图记录到心室率>100次/min的房颤，伴有心悸症状。每次房颤发作持续时间>30 s，<48 h；发作间期有较长时间的窦性心律，近1个月内发作>2次/周。未用任何抗心律失常药物，如果应用，应停药5个半衰期(通常3～5 d)。如果用胺碘酮者，应停药4周以上。入选病例年龄为18～65岁。

    排除标准 近3个月内有心肌梗死史，以及不稳定性心绞痛、急性心肌炎、心力衰竭(NYHA分级Ⅱ级以上)，心率<60次/min，室内阻滞，房室阻滞，QT间期≥0.45 s，收缩压≤90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，低钾血症，严重肝肾疾病，重症糖尿病，孕妇以及哺乳期妇女。

    试验药品 口服片剂，每片80 mg。

    方法 剂量滴定期：符合条件的入选患者，开始剂量80 mg^。d^-1(40 mg 每日2次)，以后每周复查，未达疗效标准者，单次剂量再增加40 mg，直至最大剂量240 mg^-1(120 mg 每日2次)，为期通常2～3周。

    剂量维持期：应用上一期能比较满意控制房颤发作且患者能耐受的剂量，或低一级剂量。为期3个月。期前、期末作体表12导联心电图或动态心电图，以及体格检查所见及相应实验室检测。

    剂量滴定期每周复查1次，剂量维持期每3～4周复查1次，复查时记录患者主诉、体格检查所见及用药顺从性，记录体表心电图或动态心电图，如心率低于60次/min，QT间期≥0.45 s，应减量，心率低于50次/min，QT间期≥0.5 s时应停药。

    疗效判定标准，为自身用药前后对照 显效：在用药期间，房颤恢复为窦性心律，或房颤发作≤1次/周，维持用药期间仍保持疗效；有效：房颤未消失，非睡眠时间平均心率<80次/min，或房颤发作≤2次/周，维持用药期间仍有复发，加药量后能控制；无效：未达上述标准。

    结 果

    1.入选患者的概况

    共入选患者240例，因低血压或心动过缓而中止试验7例，删除不合格病例14例(病历记录不全或有误)，失访7例，可分析病例212例。男性126例，女性86例，平均年龄(56.2±9.6)岁。体重(66.42±9.80) kg 身高(165.28±9.82) cm。

    病因：冠心病心绞痛9例，高血压病71例，心肌炎13例，扩张型心肌病38例，无器质性心脏病70例，其他11例包括胸膜炎后、糖尿病、已获控制的甲状腺疾病等，有165例(90.8%)有以往服药史，如胺碘酮、普罗帕酮、地高辛、β阻滞剂(倍他乐克)等，疗效都不好。

    用药情况：服药时间1～14周，平均(10.59±4.63)周，起效时间平均为(1.36±0.85)周，用药剂量为80～240 mg/d，平均(116.74±48.60) mg/d。

    2.疗效

    服用80 mg^。d^-1212例中第1周末显效率达34.0%，有效9.0%，合计为42.9%，2周末显效稍见增加为38.2%，而有效率由9.0%，增至14.2%，3周末显效及有效率分别为41.5%及15.6%，可见服药1周后疗效已很明显，随服用时间增加疗效仍能巩固(表1)，3周间疗效比较，差异并不显著。服用160 mg^。d^-1是80 mg^。d^-1无效的病例，共91例，第1周显效率20.9%，有效7.7%，合计28.6%，而服用第2周及第3周后显效率及有效率均明显增加，合计分别为61.5%及81.3%，与第1周比较P均<0.01，与80 mg^。d^-1相比，显效率未见增加，而有效率增加明显，P<0.05。

    表1 不同剂量索他洛尔3周内对阵发性心房颤动的疗效比较(%)

    剂量

    例数

    1周

    2周

    3周

    显效

    有效

    合计

    显效

    有效

    合计

    显效

    有效

    合计

    80 mg/d

    212

    72(34.0)

    19(9.0)

    91(42.9)

    81(38.2)

    30(14.2)

    111(52.4)

    88(41.5)

    33(15.6)

    121(57.0)

    160 mg/d

    91

    19(20.9)

    7(7.7)

    26(28.6)

    38(41.8)^*

    18(19.8)^*

    56(61.5)^*

    43(47.3)^*△

    31(34.1)^*△

    74(81.3)^*△

    240 mg/d

    24

    10(41.6)

    6(25.0)

    16(66.6)

    12(50.0)

    7(29.1)

    19(79.1)

    13(54.2)

    8(33.3)

    21(87.5)

    注：与第1周相比，^*P<0.01；与80 mg/d相比，^△P<0.05。括号内为百分数

    可见，索他洛尔对阵发性房颤，服用80 mg/d显效者都见于第1周，之后继续服用大都能巩固疗效。80 mg/d无效病例，加量后有28.6%有效，随着服药时间延长，有效病例显著增加，即合适剂量时增加服用时间会提高疗效。本组还观察到，3周已有效病例继续服药至6周失效者只有3例，14周失效者为6例，分别为服药者的4.0%及8.1%。

    3.对血压、心率的影响

    索他洛尔对房颤患者的心室率有明显影响，第1周平均下降6%，以后并随剂量增加而继续下降，至6周平均下降14%，之后较为平缓而不再继续下降。平均心率>70次/min。但仍有5例因心率<60次/min而停药。

    索他洛尔对血压影响较小，无论剂量增大及服药时间延长至14周，平均血压差异均无显著性(P>0.05)，但仍有2例因收缩压下降至90 mm Hg而停药，用药量为160 mg^。d^-1。

    4.对心电图校正QT间期及QT间期离散度的影响

    本组服药前校正QT间期平均为(0.389±0.020)s，服药第1～2周后增加至(0.419±0.020)s(P<0.05)，以160 mg组增加明显，3周后未增量者校正QT间期也未见增加，而增量至240 mg^。d^-1，校正QT间期增加至(0.421±0.030) s。

    有45例观察了QT间期离散度，服药前QT间期离散度为(73.5±34.0)ms，服药后第3周为(53.9±37.5)ms，明显减小，P<0.01，校正QT间期离散度由服药前(72.6±32.1) ms，服药后3周为(51.7±12.6)ms，P<0.01。观察到服药后最大QT间期的增加不如最小QT间期增加明显，因而离散度减小。

    5.不良反应

    本组212例阵发性房颤患者于服药期间无1例死亡，也无1例发生严重心律失常。观察到的并发症均较轻微，包括窦性心动过缓5例(2.4%)，头晕1例，左束支阻滞1例，疲劳乏力1例。

    以上不良反应发生率合计为4.4%，其中与心脏有关的有6例，为2.9%。

    讨 论

    本组所用索他洛尔是外消旋混合物，含有右旋、左旋两种异构体，左旋物有Ⅱ类、Ⅲ类双重作用，右旋物主要起Ⅲ类药作用^[1，2]。本组观察索他洛尔对阵发性房颤的控制疗效，病例来自全国20个医疗中心。考虑到我国人群对β阻滞剂可能较为敏感，本着安全第一原则，协作组方案规定起始剂量为常用量的一半。而且，也试图观察低剂量时能否减少其可能的致心律失常作用，而仍能发挥其Ⅲ类药作用。本协作方案规定以40 mg为增加剂量单位，最大用量240 mg/d，160 mg/d组为80 mg/d无效病例，服用2～3周后有效率均显著增加，有效病例持续服药至6周及14周，失效者分别只占4.0%及8.1%。增量至240 mg/d 24例中3周后有效率达87.5%。可见索他洛尔疗效随剂量增加而增加，随服用时间延长而增加，一旦起效，服药时间延长至1～3个月也能巩固疗效。

    对阵发性房颤的疗效判定，除根据心电图或动态心电图外，也根据患者心悸发作的自觉症状来判定^[5]，即多数患者在以往发作房颤时有显著的发作性心悸感的经验，以此来判定房颤的发作与终止，应该是可靠而可信的。

    本组病例服药后心率即见下降，以3～6周下降明显，6周后不再继续下降。多数病例在70次/min以上，但仍有5例因心率<60次/min而停药，可见施太可对心率影响有个体性差异，可能也反映β阻滞作用对个体影响有相当大的差异所致^[2]。本组不良反应主要为心动过缓，其他有头晕、乏力等，发生率4.4%，其与心脏有关的占2.9%，除心动过缓外，无其他重要的影响心脏的不良反应。

    已知索他洛尔可延长QT间期^[1，2]，本组病例160 mg组校正QT间期于服药第1～2周即见增加，P<0.05，但3周后剂量不增量者校正QT间期未见增加，而增量至240 mg/d者校正QT间期也相应增大，可见校正QT间期与剂量有关。本组分析了校正QT间期离散度，于服药后离散度明显减少，是因最小校正QT间期增加程度较最大校正QT间期增加为明显所致。已知Ⅲ类药致心律失常作用与QT离散度增大有关，即与局部复极过程于用药后更显示其不一致有关^[2，4]，而本组索他洛尔治疗的患者无1例发生严重心律失常，且校正QT间期离散度反见缩小，支持本药在起始低剂量，并总量不超过240 mg/d时，不易发生致心律失常作用，是甚为安全的一种抗心律失常药物。

    本研究未设对照组，约2/3的病例随访时间未满3个月，是不足之处。

    结论 本研究结果显示索他洛尔是一种治疗阵发性房颤的有效药物，副作用小，安全性较好，合适剂量推荐为80～160 mg/d，亦可用至240 mg/d，疗效多发生在1～3周内，持续用药可维持疗效并可增加其有效率。

    协作组成员：樊朝美(北京阜外心血管病医院)

    陈新(北京阜外心血管病医院)

    梁国芬(同济医科大学心血管病研究所)

    何勇(同济医科大学心血管病研究所)

    赵丽华(白求恩医科大学)

    潘秀荣(山东医科大学附属第一医院)

    李莉(山东医科大学附属第一医院)

    薛树仁(山西省心血管研究所)

    张巧英(山西省心血管研究所)

    曾定尹(中国医科大学第一临床学院)

    白春林(山西医科大学第二医院)

    王凤芝(山西医科大学第二医院)

    傅向华(河北医科大学附属第二医院)

    吴伟力(河北医科大学附属第二医院)

    王佩生(黑龙江省大庆油田龙南医院)

    翟彪(昆明市第一人民医院)

    刘世芬(昆明市第一人民医院)

    杜日映(西安市第四军医大学唐都医院)

    薛玉生(西安市第四军医大学唐都医院)

    吕卓人(西安医科大学第一附属医院)

    薛小临(西安医科大学第一附属医院)

    任江华(湖北医科大学附属第二医院)

    曹茂银(湖北医科大学附属第二医院)

    王守忠(哈尔滨医科大学附属第二医院)

    李天德(解放军总医院)

    单兆亮(解放军总医院)

    胡大一(北京红十字朝阳医院)

    顼志敏(北京红十字朝阳医院)

    王晋明(湖北医科大学附属第一医院)

    王新民(哈尔滨市第一医院)

    陈国俊(黑龙江省医院)

    吴海安(黑龙江省医院)

    黄永麟哈尔滨医科大学附属第一医院)

    曲秀芬(哈尔滨医科大学附属第一医院)

    参考文献

    1，MacNeil DJ,Davies RO,Deitchman D.Clinical safety profile of sotalol in the treatment of arrythmias.Am J Cardiol,1993，72∶44A-50A.

    2，Anderson JL,Prystowsky EN.Sotalol.An important new antiarrythmic.Am Heart J,1999,137∶388-409.

    3，陶萍，龙露，诸骏仁，等.施太可(索他洛尔)对室性心律失常的疗效及安全性(双盲随机对照).中华心血管病杂志，1996，24∶408-410.

    4，戚文航.低剂量索他洛尔治疗室性心律失常的疗效及安全性观察.中华心律失常学杂志，1999，3∶106-109.

    5，Lee SH,Chen SA,Tai CT,et al.Comparisons of oral propafenone and sotalol as an initial treatment in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation.Am J Cardiol,1997,79∶905-908.